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酒精性肝病合并药物性肝损伤的代谢组表征和生物标志物研究
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作者 王肖辉 景婧 +10 位作者 牛明 卫璐戈 刘晓熠 涂灿 周元园 张乐 朱敬肖 肖小河 邹正升 王伽伯 《中国科学:生命科学》 CSCD 北大核心 2019年第6期749-760,共12页
随着社会经济的发展,在酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)基础上发生药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的问题日渐突出,然而ALD合并DILI(ALD-DILI)究竟是何者起主导作用时常难以界定,其损伤通路机制亦不完全清楚.本... 随着社会经济的发展,在酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)基础上发生药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的问题日渐突出,然而ALD合并DILI(ALD-DILI)究竟是何者起主导作用时常难以界定,其损伤通路机制亦不完全清楚.本文对临床血清标本进行代谢组学表征发现,ALD-DILI在代谢组水平上与DILI整体类似(差异化合物60个),而与ALD相差较大(差异化合物1232个);对差异代谢物进行鉴定及代谢通路分析发现,相较于单纯的DILI,ALD-DILI患者体内胆汁酸、氨基酸、脂质合成分解等功能性损伤更严重,与本课题组前期观察的临床表型一致.进一步筛选到可用于区分DILI与ALD-DILI的4个候选生物标志物(Phosphatidate,Phosphatidylethanolamine,Taurolithocholate,3-Ketolactose),ROC曲线下面积均大于0.8;其中Phosphatidate分别与3-Ketolactose,taurolithocholate的峰面积比值具有更好的区分诊断效果,ROC曲线下面积分别达0.918和0.886,且比值法有利于降低样本处理与检测仪器等系统误差,能较好地辅助临床早期鉴别诊断有酒精性肝病的药物性肝损伤,并指导临床合理用药. 展开更多
关键词 药物性肝损伤 酒精性肝病 代谢组学 生物标志物 诊断
蟛蜞菊内酯对对乙酰氨基酚致小鼠急性肝损伤的保护作用 预览
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作者 孙小茗 左晓彬 +3 位作者 王春宇 安丽萍 李瑞生 《中国比较医学杂志》 CAS 北大核心 2019年第6期86-91,共6页
目的 探究蟛蜞菊内酯对对乙酰氨基酚引起的小鼠急性肝损伤的保护作用。方法采用小鼠腹腔注射对乙酰氨基酚模拟肝损伤模型,观察蟛蜞菊内酯对肝的保护作用。将BALB/c小鼠随机分为对照组、模型组、蟛蜞菊内酯低剂量组和高剂量组(n=8)。通... 目的 探究蟛蜞菊内酯对对乙酰氨基酚引起的小鼠急性肝损伤的保护作用。方法采用小鼠腹腔注射对乙酰氨基酚模拟肝损伤模型,观察蟛蜞菊内酯对肝的保护作用。将BALB/c小鼠随机分为对照组、模型组、蟛蜞菊内酯低剂量组和高剂量组(n=8)。通过检测小鼠血清中的丙氨酸转移酶(ALT)、天冬氨酸转移酶(AST);肝组织匀浆中的丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)和超氧化物歧化酶(SOD)指标,血清ELIA检测TNF-α、IL-6,结合肝的组织病理学检查,观察蟛蜞菊内酯对对乙酰氨基酚所致肝损伤的保护作用。结果 模型组小鼠血清中的AST、ALT、GSH、MDA、IL-6以及TNF-α水平水平明显高于对照组(P<0.01),有统计学意义;蟛蜞菊内酯低剂量组和高剂量组的AST、ALT以及肝组织匀浆液中SOD和GSH-PX水平明显要高于模型组,且肝组织匀浆液中MDA、GSH水平以及小鼠血清中TNF-α、IL-6水平明显低于模型组(P<0.01),有统计学意义;模型组的GSH-PX和SOD水平明显低于对照组(P<0.01),有统计学意义。组织病理学苏木素-伊红(hematoxylin and eosin,HE)和细胞凋亡染色(TdT-mediated DUTP nick end labeling,TUNEL)显示蟛蜞菊内酯可明显减轻肝组织的坏死和凋亡。结论 蟛蜞菊内酯对对乙酰氨基酚引起的急性肝损伤有明显的保护作用。 展开更多
关键词 蟛蜞菊内酯 急性肝损伤 对乙酰氨基酚
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基于免疫应激的白鲜皮致特异质肝损伤评价研究
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作者 石伟 高源 +5 位作者 郭玉明 徐广 王智磊 秦楠 肖小河 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2019年第4期678-686,共9页
利用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)介导的药物特异质肝损伤模型,评价白鲜皮水提物(Cortex Dictamni aqueous extract,AE)和醇提物(Cortex Dictamni ethanol extracts,EE)致大鼠肝损伤的作用。首先采用大鼠急性毒性实验评价了AE和EE致... 利用脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)介导的药物特异质肝损伤模型,评价白鲜皮水提物(Cortex Dictamni aqueous extract,AE)和醇提物(Cortex Dictamni ethanol extracts,EE)致大鼠肝损伤的作用。首先采用大鼠急性毒性实验评价了AE和EE致肝损伤作用,进一步采用SD雄性大鼠构建LPS(2.8 mg·kg/6^-1)模型(伦理审批号:IACUC-2018-008),通过血清谷丙转氨酶(alanine transaminase,ALT)、天冬氨酸氨基转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)等肝功能指标检测,肝脏病理变化(hematoxylin-eosin staining,HE染色)、肝组织TUNEL染色、血清细胞因子检测及网络药理学等方法分析AE和EE致肝损伤作用。结果显示,各剂量组AE和EE对大鼠主要肝功能指标ALT、AST均无显著影响(P>0.05),肝脏病理和血清细胞因子等指标也未见明显改变。而在LPS模型中,4.2 g·kg^-1AE和EE均可使ALT、AST显著升高(P<0.01),其中AE作用显著高于EE,肝脏病理显示两组肝细胞呈不同程度损伤,TUNEL染色则可见大量凋亡细胞,血清细胞因子检测则发现AE可显著促进肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)的表达(P<0.01)。上述结果表明,在免疫应激状态下,白鲜皮可导致特异质肝损伤,AE所致肝损伤程度较EE更重。本研究为白鲜皮及其制剂肝损伤的机制研究和临床肝损伤风险防控提供依据。 展开更多
关键词 白鲜皮 特异质肝损伤 免疫应激 脂多糖 网络药理学
何首乌安全用药对策 预览
4
作者 郭玉明 涂灿 +4 位作者 何琴 王伽伯 宋海波 肖小河 《家庭科技》 2019年第6期32-33,共2页
何首乌为中医滋补肝肾的良药,但近年来屡有肝损伤案例报道。临床不合理用药是导致何首乌肝损伤的主要原因之一,而药性功能定位不当、药不对症(证)可能是造成何首乌不合理用药的源头性风险。何首乌如何用才能避免肝损伤呢?
关键词 何首乌 安全用药 不合理用药 肝损伤 中医 药性
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南、北五味子醇提物对对乙酰氨基酚诱导的药物性肝损伤保护作用及药效差异研究
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作者 左晓彬 孙小茗 +3 位作者 王春宇 刘靖 肖小河 《中国中药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2019年第6期1238-1245,共8页
探究南、北五味子醇提物对对乙酰氨基酚(APAP)诱导的药物性肝损伤保护作用及差异。CCK-8法检测南、北五味子醇提物对LO2细胞生存率的影响;构建APAP诱导的LO2细胞损伤模型,检测南、北五味子醇提物对细胞损伤的影响;利用APAP构建小鼠肝损... 探究南、北五味子醇提物对对乙酰氨基酚(APAP)诱导的药物性肝损伤保护作用及差异。CCK-8法检测南、北五味子醇提物对LO2细胞生存率的影响;构建APAP诱导的LO2细胞损伤模型,检测南、北五味子醇提物对细胞损伤的影响;利用APAP构建小鼠肝损伤模型并将小鼠随机分为对照组、模型组、阳性药组及不同批次南、北五味子醇提物组,通过小鼠血清ALT,AST检测,肝组织中的MDA,GSH,GSH-PX和SOD含量测定,HE染色以及TUNEL染色等评价不同批次南、北五味子醇提物对药物性肝损伤的保护作用。结果显示,醇提物剂量小于1 g·L^-1时不影响LO2细胞生存率。与模型组相比,南、北五味子醇提物各组均可显著抑制APAP诱导的肝细胞凋亡,提高细胞生存率,同时显著降低细胞培养上清中ALT,AST水平(P<0.05或P<0.01)。且北五味子醇提物各组生存率较为一致,而南五味子醇提物不同组之间生存率差异较大。利用APAP诱导的小鼠肝损伤模型研究表明,与模型组相比,南、北五味子醇提物各组均能够明显改善病理损伤,抑制细胞凋亡和血清中ALT和AST水平升高(P<0.01),降低MDA含量(P<0.01),同时显著提高GSH,GSH-PX和SOD活性(P<0.01),其中南五味子醇提物-2组作用最佳(P<0.05或P<0.01)。与其他给药组相比,南五味子醇提物-1作用则较差(P<0.05或P<0.01)。该研究表明南、北五味子醇提物对APAP诱导的药物性肝损伤均有保护作用但不同产地南五味子作用差异较大。 展开更多
关键词 南五味子 北五味子 对乙酰氨基酚 LO2细胞 药物性肝损伤 氧化应激
补骨脂异黄酮对炎症小体的调控作用及机制初探 预览
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作者 ]秦楠 徐广 +6 位作者 高源 王智磊 付书彬 刘慧敏 肖小河 赵海平 《中国药理学通报》 CAS CSCD 北大核心 2019年第3期364-370,共7页
目的基于小鼠骨髓巨噬细胞系,建立NLRP3、NLRC4及AIM2炎症小体活化模型,探索补骨脂异黄酮对炎症小体的调控作用及初步机制。方法采用LPS联合ATP、Nigericin、Salmonella和Poly(dA∶dT)等刺激因子,分别构建NLRP3、NLRC4和AIM2炎症小体活... 目的基于小鼠骨髓巨噬细胞系,建立NLRP3、NLRC4及AIM2炎症小体活化模型,探索补骨脂异黄酮对炎症小体的调控作用及初步机制。方法采用LPS联合ATP、Nigericin、Salmonella和Poly(dA∶dT)等刺激因子,分别构建NLRP3、NLRC4和AIM2炎症小体活化模型;Caspase-Glo■1 Inflammasome Assay检测caspase-1活性;免疫印迹法检测细胞培养上清中mature IL-1βp17、caspase-1 p20的蛋白水平,以及细胞裂解液中pro-caspase-1、pro-IL-1β、ASC、NLRP3等蛋白表达。结果补骨脂异黄酮可抑制LPS联合ATP、Nigericin、Salmonella和Poly(dA∶dT)诱导的pro-caspase-1自我剪切,抑制caspase-1介导的IL-1β产生,表明补骨脂异黄酮可抑制NLRP3、NLRC4及AIM2炎症小体活性。此外,研究发现补骨脂异黄酮对NLRP3炎症小体活性的抑制作用具有不可逆性,且不依赖于NF-κB通路。结论补骨脂异黄酮可通过抑制pro-caspase-1自我剪切活化,从而抑制NLRP3、NLRC4、AIM2炎症小体的激活,进一步抑制其介导的免疫炎症反应,本研究也在一定程度上为补骨脂异黄酮相关制剂治疗免疫炎症疾病提供依据。 展开更多
关键词 补骨脂 补骨脂异黄酮 巨噬细胞 炎症小体 炎症反应 CASPASE-1 IL-1Β
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基于高内涵分析的山药增强巨噬细胞吞噬活性及质量评价研究
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作者 曹俊岭 杨文华 +7 位作者 史志龙 王伽伯 张志杰 李娆娆 张玉君 肖小河 黄璐琦 《中国药学杂志》 CSCD 北大核心 2018年第8期608-613,共6页
目的 比较铁棍山药与非铁棍山药促进巨噬细胞吞噬活性的差异。方法 采用CCK-8法,考察不同山药在不同浓度下的细胞毒性;在无毒剂量的基础上,建立高内涵结合荧光标记技术检测RAW264.7细胞吞噬GFP-E. coli细菌的体外生物模型,计算不同山药... 目的 比较铁棍山药与非铁棍山药促进巨噬细胞吞噬活性的差异。方法 采用CCK-8法,考察不同山药在不同浓度下的细胞毒性;在无毒剂量的基础上,建立高内涵结合荧光标记技术检测RAW264.7细胞吞噬GFP-E. coli细菌的体外生物模型,计算不同山药在不同浓度下的细胞吞噬率;采用“质反应平行线法”将测定的细胞吞噬率转化为生物效价,更好地检测铁棍山药与其他山药生物效价的区别。结果 在0.695~5.56 mg(生药)·mL-1内,11个批次的山药样品都不存在细胞毒性;高内涵分析细胞吞噬强度结果显示,在此浓度范围内,各种山药都能促进细胞吞噬率的增高;高内涵图像能够清晰地显示出RAW264.7细胞吞噬绿色荧光蛋白标记细菌的情况。生物效价结果显示,不同批次山药的免疫生物效价介于39.56~100 U·mg-1之间,以铁棍山药的生物效价为高,且平均效价值明显高于非铁棍山药(P〈0.05)。结论 体外实验表明,铁棍山药及非铁棍山药都能不同程度地促进RAW264.7巨噬细胞的吞噬活性;且铁棍山药的生物效价明显高于非铁棍山药,这与普遍认为的“铁棍山药质量最佳”也相符。 展开更多
关键词 铁棍山药 高内涵 生物效价 细胞吞噬率
基于相关可视化的壮骨关节丸特异质肝损伤与27种细胞因子的相关性分析
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作者 唐进法 王晓艳 +5 位作者 李伟霞 李宇辉 王伽伯 肖小河 杨伟 《中草药》 CSCD 北大核心 2018年第7期1624-1633,共10页
目的采用相关可视化的方法,探讨壮骨关节丸(Zhuangguguanjie Wan,ZGW)特异质肝损伤指标丙氨酸转氨酶(ALT)与27种细胞因子的相关性。方法 SD大鼠禁食12 h后,ig给予ZGW 3.8 g/kg,2 h后尾iv 2.8 mg/kg的脂多糖(LPS),给予LPS 10 h后... 目的采用相关可视化的方法,探讨壮骨关节丸(Zhuangguguanjie Wan,ZGW)特异质肝损伤指标丙氨酸转氨酶(ALT)与27种细胞因子的相关性。方法 SD大鼠禁食12 h后,ig给予ZGW 3.8 g/kg,2 h后尾iv 2.8 mg/kg的脂多糖(LPS),给予LPS 10 h后水合氯醛麻醉大鼠,下腔静脉取血,采集肝组织样本。检测血清中ALT活力及肝脏组织27种细胞因子水平。R 3.2.4软件分析ALT与27种细胞因子及27种细胞因子之间的相关性。结果 ALT与巨噬细胞炎性蛋白1α(MIP-lα)和血管内皮生长因子(VEGF)之间具有较强的正相关性,白细胞介素-18(IL-18)、趋化因子-10(IP-10)、IL-1α和IL-1β之间具有很强的相关性,嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)或调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子(RANTES)各自具有独立性。结论 ZGW特异质肝损伤与MIP-1α和VEGF之间具有较强的正相关性,为ZGW临床安全用药及风险防控提供新的实验证据。 展开更多
关键词 壮骨关节丸 特异质肝损伤 细胞因子 相关可视化 相关性分析 丙氨酸转氨酶
中药药源性肝损伤临床评价技术指导原则 被引量:1
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作者 肖小河 唐健元 +14 位作者 茅益民 李秀惠 王伽伯 刘成海 孙克伟 叶永安 邹正升 彭成 杨凌 郭玉明 何婷婷 景婧 李丰衣 安娜 《药学学报》 CSCD 北大核心 2018年第11期1931-1942,共12页
一、前言药源性肝损伤,亦称药物性肝损伤(Druginduced liver injury,DILI),是指由药物本身及/或其代谢产物等所导致的肝脏损伤,为临床常见的药物不良反应之一,严重者可致急性肝衰竭甚至死亡。药源性肝损伤已成为药物研发包括中药研发... 一、前言药源性肝损伤,亦称药物性肝损伤(Druginduced liver injury,DILI),是指由药物本身及/或其代谢产物等所导致的肝脏损伤,为临床常见的药物不良反应之一,严重者可致急性肝衰竭甚至死亡。药源性肝损伤已成为药物研发包括中药研发失败、增加警示和撤市的重要原因,受到医药界、制药业、管理部门及公众的高度重视。 展开更多
关键词 药源性肝损伤 中药研发 评价技术 临床 药物性肝损伤 药物不良反应 LIVER 急性肝衰竭
中药药源性肝损伤因果关系的评价策略和方法 被引量:1
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作者 王伽伯 张乐 +2 位作者 郭玉明 肖小河 《药学学报》 CSCD 北大核心 2018年第6期920-928,共9页
中药药源性肝损伤是中药临床应用中常见的严重不良反应之一,一直困扰着中药新药研发、临床安全用药及产业化发展。阐明肝损伤与中药之间的因果关系是极具挑战的国际性难题,也是正确认识中药安全性问题的前提和关键。然而,由于中药自身... 中药药源性肝损伤是中药临床应用中常见的严重不良反应之一,一直困扰着中药新药研发、临床安全用药及产业化发展。阐明肝损伤与中药之间的因果关系是极具挑战的国际性难题,也是正确认识中药安全性问题的前提和关键。然而,由于中药自身的复杂性以及临床上影响中药药源性肝损伤的因素众多,患者肝损伤与中药之间的因果关系更是难以评价;同时现有的评价方法主要是针对临床诊疗设计的,不适用于中药新药的研发以及上市后再评价。为此,本文综述分析了国内外主要因果关系评价方法的类型和优缺点,进一步以新药研发中的药源性肝损伤因果关系评价为目标,结合中药复杂性特点,提出基于整合证据链的中药药源性肝损伤因果关系评价新策略和新方法,以期科学厘定患者肝损伤与中药之间的因果关系,提高中药新药研发成功率,更好地发现、规避和防范中药药源性肝损伤风险,为公众健康服务。 展开更多
关键词 中药 药源性肝损伤 因果关系评价 整合证据链
基于生物靶标网络分析的山豆根抗乙肝病毒的作用机制初步研究 被引量:1
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作者 柴煊 孟雅坤 +3 位作者 张雅铭 肖小河 牛明 《药学学报》 CSCD 北大核心 2018年第3期396-402,共7页
山豆根是一味常用于治疗乙肝的中药,在改善症状、保肝降酶、利胆退黄等方面疗效确切,但其抗乙肝病毒的作用机制尚不明确。为此,本文基于系统生物学的思想,通过整合网络药理学与代谢组学两种技术,较为系统地分析山豆根抗病毒的主要作用... 山豆根是一味常用于治疗乙肝的中药,在改善症状、保肝降酶、利胆退黄等方面疗效确切,但其抗乙肝病毒的作用机制尚不明确。为此,本文基于系统生物学的思想,通过整合网络药理学与代谢组学两种技术,较为系统地分析山豆根抗病毒的主要作用机制。首先,通过预测山豆根中主要化学成分的作用靶标,建立山豆根的"药物成分-靶标"网络;其次,以人肝癌细胞HepG2.2.15为研究对象,通过代谢组学技术分析山豆根抗乙肝的主要代谢过程和其主要影响的代谢物;最后,通过构建"药物成分-靶标-代谢物"网络,分析山豆根抗乙肝的主要作用靶标及代谢物,进而阐明其主要作用机制。山豆根可能主要作用于16个靶标蛋白发挥抗乙肝病毒作用,其作用机制可能与调节视黄醇代谢、过氧化物酶体增殖物激活型受体(peroxisome proliferator activate-receptors,PPAR)信号通路、癌症中的转录失调等过程有关,从而达到控制乙肝病毒复制、调节机体免疫和代谢功能紊乱等作用。 展开更多
关键词 山豆根 网络药理学 代谢组学 乙肝病毒
马兜铃酸及其衍生物致癌性研究进展及应对措施
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作者 徐广 +1 位作者 王伽伯 肖小河 《药学进展》 CAS 2018年第3期164-169,共6页
马兜铃酸(AA)诱发肾毒性和泌尿系统肿瘤已广为人知,原国家食品药品监督管理局也于2003-2004年对合AA的中药材与中成药提出了用药警戒并制定风险防控措施。2017年10月18日《科学一转化医学》杂志在线刊发了题目为“Aristolochic acids... 马兜铃酸(AA)诱发肾毒性和泌尿系统肿瘤已广为人知,原国家食品药品监督管理局也于2003-2004年对合AA的中药材与中成药提出了用药警戒并制定风险防控措施。2017年10月18日《科学一转化医学》杂志在线刊发了题目为“Aristolochic acids and their derivatives are widely implicated in liver cancers in Taiwan and throughout Asia”的文章,该研究通过基因测序发现亚洲肝癌患者基因谱中存在AA及其衍生物的特征突变位点和序列,据此首次提出了AA及其衍生物广泛关联亚洲肝癌发生的结论。国内外媒体对此争相转载并发表了系列对中药安全性及监管问题的质疑报道,一时成为了国内外舆论关注的热点,为AA安全性风险防控提出了新的挑战。为科学认知AA及其衍生物的致癌性,就AA及其衍生物致癌性的国内外研究进展和《科学一转化医学》杂志刊发文章的核心观点及存在的问题进行概述并提出应对措施。 展开更多
关键词 马兜铃酸 致癌性 基因突变 泌尿系统肿瘤 原发性肝癌
基于药性功能认知的何首乌安全用药对策研究
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作者 郭玉明 涂灿 +4 位作者 何琴 王伽伯 宋海波 肖小河 《中医杂志》 CSCD 北大核心 2018年第9期721-724,共4页
何首乌为中医滋补肝肾的良药,但近年来屡有肝损伤案例报道。何首乌自古就有毒性记载,近年来何首乌肝毒性报道多为偶发性的免疫特异质型肝损伤。临床不合理用药是导致何首乌肝损伤的主要原因之一,而药性功能定位不当、药不对症(证)可... 何首乌为中医滋补肝肾的良药,但近年来屡有肝损伤案例报道。何首乌自古就有毒性记载,近年来何首乌肝毒性报道多为偶发性的免疫特异质型肝损伤。临床不合理用药是导致何首乌肝损伤的主要原因之一,而药性功能定位不当、药不对症(证)可能是造成何首乌不合理用药的源头性风险。何首乌性温,不寒不燥,有"阴中阳药"的特征,而何首乌肝损伤多见于免疫异常活化类疾患,属中医辨证阴虚火旺、热毒内蕴者。提出何首乌可用于精血亏虚的血虚证,而兼有阴虚火旺、热毒内蕴的患者使用时则需配伍补阴药而慎用单味何首乌,可从辨证用药、合理用药角度减少何首乌肝损伤的发生。 展开更多
关键词 何首乌 药性功能 肝损伤 不良反应 用药安全
基于统计建模的壮骨关节丸诱发特异质肝损伤相关易感性细胞因子分析 被引量:1
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作者 唐进法 王晓艳 +5 位作者 杨伟 李伟霞 李宇辉 王伽伯 肖小河 《药学学报》 CSCD 北大核心 2018年第4期574-584,共11页
利用数据建模的方式筛选壮骨关节丸(Zhuangguguanjie wan,ZGW)特异质肝损伤相关易感细胞因子。以脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)+ZGW大鼠肝脏组织中27种细胞因子水平作为数据源,以肝功能指标谷丙转氨酶(alanine aminotransferase... 利用数据建模的方式筛选壮骨关节丸(Zhuangguguanjie wan,ZGW)特异质肝损伤相关易感细胞因子。以脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)+ZGW大鼠肝脏组织中27种细胞因子水平作为数据源,以肝功能指标谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)活力值高低作为肝损伤结局的评价指标,采用Logistic回归法、分类树及随机森林法、LASSO Logistics回归法、规则发现算法与LASSO相结合的变量筛选方法,筛查ZGW特异质肝损伤相关易感细胞因子,并在THP1细胞上进行再评价。结果表明,初步筛选分析得到ZGW特异质肝损伤密切相关的易感细胞因子组合为白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、白介素-18(interleukin-18,IL-18)和表皮细胞生长因子(epidermal growth factor,EGF),ZGW醇提物(ethanolic extract of ZGW,Et Z)联合IL-1β或IL-18协同增强THP1细胞肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)分泌,Et Z联合IL-1β协同增强THP1细胞白介素-6(interleukin-6,IL-6)的分泌,但Et Z联合EGF协同抑制THP1细胞IL-6的分泌。上述结果表明,能表征ZGW特异质肝损伤相关易感性细胞因子为IL-1β和IL-18,为临床ZGW特异质肝损伤患者的筛查提供依据,为ZGW临床安全用药及风险防控提供了新的实验证据。 展开更多
关键词 壮骨关节丸 特异质肝损伤 细胞因子 LOGISTIC回归 随机森林法 LASSO回归法
基于代谢组学的壮骨关节丸致特异质肝损伤相关易感生物标志物筛查
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作者 唐进法 李伟霞 +8 位作者 王晓艳 李宇辉 张海珠 曹英杰 牛明 王伽伯 肖小河 李学林 《中华中医药杂志》 CSCD 北大核心 2018年第10期4336-4340,共5页
目的:从代谢组学层面探索壮骨关节丸致特异质肝损伤的物质基础。方法:采用尾静脉注射脂多糖(LPS)法建立免疫应激大鼠模型,以LPS模型大鼠灌胃给药壮骨关节丸(ZGP+LPS)后大鼠血清肝功能丙氨酸氨基转移酶(ALT)活力值与LPs模型组... 目的:从代谢组学层面探索壮骨关节丸致特异质肝损伤的物质基础。方法:采用尾静脉注射脂多糖(LPS)法建立免疫应激大鼠模型,以LPS模型大鼠灌胃给药壮骨关节丸(ZGP+LPS)后大鼠血清肝功能丙氨酸氨基转移酶(ALT)活力值与LPs模型组大鼠ALT活力值比较的高低作为是否为易感动物的分组指标(ZGP+LPS给药组≤1倍LPS模型组分为不易感组即肝未损伤组,ZGP+LPS给药组〉2倍LPs模型组分为强易感组即肝损伤组,其余为弱易感组)。采用UPLC-QTOF/MS技术,将ZGP+LPS组大鼠中肝未损伤组[ALT为(66.75±7.12)U/L]和肝损伤组[ALT为(227.3g±22.87)U/Lj大鼠的肝脏样品进行代谢组学分析,筛选壮骨关节丸致特异质肝损伤可能易感生物标志物。结果:初步鉴定得到9个潜在相关易感生物标志物:L-鸟氨酸、肌苷、4一吡哆酸、黄素腺嘌呤二核苷酸、牛磺胆酸、花生四烯酸、视黄基酯、亚油酸和肌酸;涉及12条代谢通路,主要有亚油酸代谢、花生四烯酸代谢、视黄醇代谢、精氨酸和脯氨酸代谢4条通路。结论:壮骨关节丸特异致肝损伤易感机体在代谢层面有其潜在的易感生物标志物,为壮骨关节丸特异质肝损伤作用机制研究奠定生物学基础。 展开更多
关键词 壮骨关节丸 特异致肝损伤 丙氨酸氨基转移酶 UPLC-QTOF/MS 代谢组学
甘草查尔酮A对NLRP3炎症小体的调控作用及机制初探
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作者 付书彬 徐广 +5 位作者 高源 王智磊 秦楠 刘慧敏 肖小河 《药学学报》 CSCD 北大核心 2018年第12期2050-2056,共7页
摘要:利用小鼠原代骨髓巨噬细胞(bone marrow-derived macrophages,BMDMs)构建NOD(nucleotidebinding oligomerization domain)样受体家族3(NOD—like receptors,NLRP3)炎症小体活化模型,探讨甘草查尔酮A(1icochalcone A,LCA)对NLRP3炎... 摘要:利用小鼠原代骨髓巨噬细胞(bone marrow-derived macrophages,BMDMs)构建NOD(nucleotidebinding oligomerization domain)样受体家族3(NOD—like receptors,NLRP3)炎症小体活化模型,探讨甘草查尔酮A(1icochalcone A,LCA)对NLRP3炎症小体的调控作用及初步机制。脂多糖(1ipopolysaccharide,LPS)预处理BMDMs细胞后给予LCA,分别再给予三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)和尼日利亚菌素(nigericin)刺激构建NLRP3炎症小体活化模型,采用Caspase—Glo■1Inflammasome Assay和ELISA检测细胞培养上清液中半胱氨酸天冬氨酸特异蛋白酶1(caspase-1)的活性、白细胞介素(interleukin,IL)-1β和肿瘤坏死因子-α(tumornecrosis factor-a,TNF—a)分泌;通过免疫印迹法(Western blot)检测细胞上清中的成熟IL-1β、caspase一1的产生及细胞裂解液中NLRP3、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein,ASC)和pro-caspase-1、pro—IL一1口的表达。Caspase-G1o■1Inflammasome Assay和ELISA结果表明,LCA能显著抑制ATP和nigericin诱导的NLRP3炎症小体组成蛋白pro—caspase一1和pro-IL-1卢剪切活化,同时对细菌鞭毛蛋白(Lfn-Flic)诱导的NOD样受体家族半胱天冬酶激活募集结构域4(NOD—like receptor containing a caspase activating and recruitmentdomain 4,NLRC4)炎症小体活性也具轻微抑制作用,但是对poly(dA:dT)诱导的黑色素瘤缺乏因子2(the absentin melanoma 2,AIM2)炎症小体活化无影响。免疫印迹法检测显示LCA对NF—κB介导的NLRP3炎症小体组成蛋白NLRP3和pro-IL-1β表达无影响。综上,研究表明LCA可通过抑制pro-caspase-1剪切,阻断caspasep20介导的pro—IL一1∥的剪切成熟,最终抑制NLRP3炎症小体介导免疫炎症反应。本研究在中国人民解放军第302医院伦理委员会审批下进行,为甘草及LCA防治NLRP3炎症小体相关疾病提供了依据。 展开更多
关键词 甘草查尔酮A NLRP3炎症小体 CASPASE-1 p20 成熟IL-1β
五味子甲素对NLRP3炎性小体活性的抑制作用及机制初步研究 被引量:4
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作者 崔鹤蓉 李朋彦 +8 位作者 李雨萌 王睿林 何娟娟 桑秀秀 蔡光明 牛明 王伽伯 肖小河 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2017年第1期80-85,共6页
探讨五味子甲素(deoxyschizandrin,schisandrin A)对小鼠骨髓来源巨噬细胞(BMDM)中NLRP3(NOD-like receptor family,pyrin domain containing 3)炎性小体活性的抑制作用及初步机制。CCK-8法检测细胞毒性,根据细胞存活率确定给药... 探讨五味子甲素(deoxyschizandrin,schisandrin A)对小鼠骨髓来源巨噬细胞(BMDM)中NLRP3(NOD-like receptor family,pyrin domain containing 3)炎性小体活性的抑制作用及初步机制。CCK-8法检测细胞毒性,根据细胞存活率确定给药浓度。通过Western blot方法检测细胞培养上清中IL-1β和caspase-1的表达,分析不同浓度的五味子甲素(25、50、100和200μmol·L^-1)对尼日利亚菌素(nigericin,Nig)和三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)诱导的NLRP3炎性小体活化的影响,检测细胞中pro-caspase-1、pro-IL-1β、ASC和NLRP3等蛋白的表达变化;免疫荧光技术分析NF-κB(p65)的入核情况。根据CCK-8法的结果,确定了五味子甲素的给药浓度范围为6.25~400μmol·L^-1在25~200μmol·L^-1度内,五味子甲素能够抑制Nig和ATP引起的NLRP3炎症小体活化,进而抑制IL-1β的分泌。免疫荧光和Western blot实验结果显示,五味子甲素对NLRP3炎症小体活性的抑制作用不依赖于NF-κB通路活性及其诱导的NLRP3、ASC和pro-IL-1β等炎性小体蛋白的表达。综上,本实验首次证实,五味子甲素在一定浓度范围内通过阻断caspase-1活化,抑制caspase-1对pro-IL-1β的剪切活化,进而抑制NLRP3炎性小体的活性,减轻免疫炎症反应。本研究为五味子甲素防治NLRP3炎性小体相关的疾病提供了参考依据。 展开更多
关键词 五味子甲素 NLRP3炎性小体 炎症反应 CASPASE-1
基于《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》的中药肝损伤诊断实例 被引量:1
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作者 何婷婷 王伽伯 +6 位作者 郭玉明 牛明 朱云 景婧 宫嫚 肖小河 《中国中药杂志》 CSCD 北大核心 2017年第24期4893-4897,共5页
近年,中草药相关肝损伤(herb-induced liver injury,HILI)问题备受关注,HILI因具有联合用药复杂、组成成分多样及体质、遗传、基础疾病等特点,导致其临床诊断比西药肝损伤诊断更加困难。中华中医药学会在2016年发布国内外首个专... 近年,中草药相关肝损伤(herb-induced liver injury,HILI)问题备受关注,HILI因具有联合用药复杂、组成成分多样及体质、遗传、基础疾病等特点,导致其临床诊断比西药肝损伤诊断更加困难。中华中医药学会在2016年发布国内外首个专门针对HILI的诊疗技术标准——《中草药相关肝损伤临床诊断指南》(以下简称《指南》)。为便于广大临床医师特别是肝病专科医师在诊断HILI时对《指南》的操作应用,该文将不同诊断结果的病例诊断流程予以解析。 展开更多
关键词 药物性肝损伤 诊断 中草药 病例
基于免疫调控的六味五灵片对何首乌致大鼠特异质肝损伤的防治作用 被引量:2
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作者 贺兰芝 孟雅坤 +7 位作者 张振芳 韩延忠 王亚 伍珊娜 孙小茗 肖小河 王伽伯 《中草药》 CAS CSCD 北大核心 2017年第1期136-142,共7页
目的基于内毒素脂多糖(LPS)模型,探讨六味五灵片对何首乌致大鼠特异质肝损伤的防治作用。方法将80只SD大鼠随机分为对照组,LPS(2.8mg/kg)组,单独何首乌(生药2.16g/kg)组,LPS(2.8mg/kg)+何首乌(生药2.16g/kg)组,... 目的基于内毒素脂多糖(LPS)模型,探讨六味五灵片对何首乌致大鼠特异质肝损伤的防治作用。方法将80只SD大鼠随机分为对照组,LPS(2.8mg/kg)组,单独何首乌(生药2.16g/kg)组,LPS(2.8mg/kg)+何首乌(生药2.16g/kg)组,LPS(2.8mg/kg)+何首乌(生药2.16g/kg)+六味五灵片低、中、高剂量(0.4、0.8、1.6g/kg)组及LPS(2.8mg/kg)+何首乌(生药2.16g/kg)+阳性药联苯双酯(2mg/kg)组。按组别分别ig给予相应剂量的六味五灵片和联苯双酯,每日1次,连续给药2d,第3天除对照组和LPS组ig等量蒸馏水外,按组别分别ig给予何首乌醇提物,3h后按组别尾iv LPS,给予LPS7h后戊巴比妥钠麻醉大鼠,下腔静脉取血并采集肝组织标本。比色法检测血浆中丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST),HE染色观察肝组织病理学变化,TUNEL检测分析肝细胞凋亡,ELISA法检测血浆中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、Y干扰素(IFN-γ)水平,免疫组化染色观察肝组织核转录因子-κB(NF-κB)p65的表达。结果六味五灵片能明显降低何首乌诱导的特异质肝损伤大鼠血浆中ALT和AST水平(P〈0.05),减轻肝组织病理损伤和肝细胞凋亡,明显抑制NF-κBp65的表达(P〈0.05),同时明显降低血浆中TNF-α等炎症因子水平(P〈0.05、0.01)。结论六味五灵片可通过抑制NF-κB信号通路,减轻炎症反应,防治何首乌诱发的特异质肝损伤。 展开更多
关键词 六味五灵片 何首乌 特异质肝损伤 脂多糖 核转录因子-κB信号通路
铁棍山药促进巨噬细胞吞噬细菌的高内涵分析方法研究 被引量:1
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作者 杨文华 史志龙 +9 位作者 王伽伯 张玉君 樊冬鹤 张孟捷 李朝峰 戚姝娅 肖小河 曹俊岭 黄璐琦 《中草药》 CSCD 北大核心 2017年第8期1604-1610,共7页
目的建立巨噬细胞系RAW 264.7对绿色荧光蛋白标记的大肠杆菌(GFP-E.coli)吞噬活性的高内涵分析方法,评价铁棍山药在体外对巨噬细胞增殖和吞噬活性的促进作用。方法采用CCK-8法测定铁棍山药作用于RAW 264.7巨噬细胞的增殖活性。采用高... 目的建立巨噬细胞系RAW 264.7对绿色荧光蛋白标记的大肠杆菌(GFP-E.coli)吞噬活性的高内涵分析方法,评价铁棍山药在体外对巨噬细胞增殖和吞噬活性的促进作用。方法采用CCK-8法测定铁棍山药作用于RAW 264.7巨噬细胞的增殖活性。采用高内涵技术,建立铁棍山药调节巨噬细胞RAW 264.7吞噬细菌活性的评价方法。结果通过考察给药时间、细菌加入量、细菌刺激时间等因素,确定所建立方法的最佳方案为给药12 h、细菌加入量为50倍、细菌刺激时间1.5 h;方法重复性考察RSD值为2.31%。与不加药组相比,在铁棍山药质量浓度为0.156~1.25 mg/m L都能促进巨噬细胞的增殖,以及单个细胞的平均吞噬率;在1.25 mg/m L时铁棍山药促进巨噬细胞的增殖及吞噬活性的能力最强。结论首次建立铁棍山药促进巨噬细胞吞噬活性的高内涵分析方法,该方法具有准确、直观、高通量等优势;铁棍山药在体外既能促进巨噬细胞增殖,又能提高单个细胞的吞噬能力,为进一步分析山药等补益类中药的免疫活性及增强免疫机制的研究提供新思路和新方法。 展开更多
关键词 铁棍山药 高内涵分析 巨噬细胞 吞噬作用 细胞增殖 大肠杆菌
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