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Mutations of beta-amyloid precursor protein alter the consequence of Alzheimer’s disease pathogenesis 预览
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作者 Nuo-Min Li Ke-Fu Liu +3 位作者 Yun-Jie Qiu Huan-Huan Zhang Hiroshi Nakanishi Hong Qing 《中国神经再生研究:英文版》 SCIE CAS CSCD 2019年第4期658-665,共8页
Alzheimer’s disease is pathologically defined by accumulation of extracellular amyloid-β(Aβ).Approximately 25 mutations inβ-amyloid precursor protein(APP)are pathogenic and cause autosomal dominant Alzheimer’s di... Alzheimer’s disease is pathologically defined by accumulation of extracellular amyloid-β(Aβ).Approximately 25 mutations inβ-amyloid precursor protein(APP)are pathogenic and cause autosomal dominant Alzheimer’s disease.To date,the mechanism underlying the effect of APP mutation on Aβgeneration is unclear.Therefore,investigating the mechanism of APP mutation on Alzheimer’s disease may help understanding of disease pathogenesis.Thus,APP mutations(A673T,A673V,E682K,E693G,and E693Q)were transiently co-transfected into human embryonic kidney cells.Western blot assay was used to detect expression levels of APP,beta-secretase 1,and presenilin 1 in cells.Enzyme-linked immunosorbent assay was performed to determine Aβ1–40 and Aβ1–42 levels.Liquid chromatography-tandem mass chromatography was used to examine VVIAT,FLF,ITL,VIV,IAT,VIT,TVI,and VVIA peptide levels.Immunofluorescence staining was performed to measure APP and early endosome antigen 1 immunoreactivity.Our results show that the protective A673T mutation decreases Aβ42/Aβ40 rate by downregulating IAT and upregulating VVIA levels.Pathogenic A673V,E682K,and E693Q mutations promote Aβ42/Aβ40 rate by increasing levels of CTF99,Aβ42,Aβ40,and IAT,and decreasing VVIA levels.Pathogenic E693G mutation shows no significant change in Aβ42/Aβ40 ratio because of inhibition ofγ-secretase activity.APP mutations can change location from the cell surface to early endosomes.Our findings confirm that certain APP mutations accelerate Aβgeneration by affecting the long Aβcleavage pathway and increasing Aβ42/40 rate,thereby resulting in Alzheimer’s disease. 展开更多
关键词 nerve REGENERATION Alzheimer’s disease Β-AMYLOID precursor protein amyloidβ APP MUTATIONS liquid chromatography-tandem mass CHROMATOGRAPHY cellular localization long Aβ neural REGENERATION
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人脐带间充质干细胞条件培养液通过线粒体凋亡通路对抗Aβ诱导的原代皮质神经元凋亡 预览
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作者 刘莎 吴明 +3 位作者 邸琨 贾静 吴巧娜 刘增娟 《河北医科大学学报》 CAS 2019年第4期390-395,410共7页
目的探讨人脐带间充质干细胞条件培养液(human umbilical cord mesenchymal stem cells conditioned medium,hUCMSCs-CM)对β样淀粉蛋白(amyloid β,Aβ)损伤原代前额叶皮质神经元凋亡的影响及线粒体凋亡途径通路在其中的作用。方法进... 目的探讨人脐带间充质干细胞条件培养液(human umbilical cord mesenchymal stem cells conditioned medium,hUCMSCs-CM)对β样淀粉蛋白(amyloid β,Aβ)损伤原代前额叶皮质神经元凋亡的影响及线粒体凋亡途径通路在其中的作用。方法进行大鼠前额叶皮质神经元原代培养,第7~8天的神经元用于实验。分离并传代培养人脐带间充质干细胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells,hUCMSCs),培养3~4代的细胞用于收集条件培养液(conditioned medium,CM);通过MTT实验检测神经元活力;通过Hoechst荧光染色观察各组神经元凋亡情况;通过Western blot检测神经元cyt-c及cleaved caspase-3蛋白表达水平。结果 Aβ作用于体外培养7 d的皮质神经元12 h后,5μmol/L Aβ、10μmol/L Aβ、20μmol/L Aβ组相对细胞活力显著低于溶剂对照组( P<0.05)。10μmol/L Aβ作用于培养7 d的皮质神经元后,6,12,24h组相对细胞活力显著降于溶剂对照组( P<0.05)。hUCMSCs-CM作用于Aβ损伤前额叶皮质神经元12h后,中、高剂量组相对细胞活力高于Aβ损伤组( P<0.05)。Aβ损伤组皮质神经元凋亡率高于溶剂对照组,hUCMSCs-CM低、中、高剂量组皮质神经元凋亡率低于Aβ损伤组,差异有统计学意义( P<0.05)。Aβ损伤组前额叶皮质神经元cyt-c及cleaved caspase-3蛋白表达水平显著高于溶剂对照组;hUCMSCs-CM低、中、高剂量组前额叶皮质神经元cyt-c蛋白表达水平低于Aβ损伤组,hUCMSCs-CM中、高剂量组前额叶皮质神经元cleaved caspase-3蛋白表达水平低于Aβ损伤组,差异有统计学意义( P<0.05)。结论 hUCMSCs-CM通过抑制Aβ引起的cyt-c、cleaved caspase-3蛋白表达增加对抗Aβ诱导的原代培养皮质神经元凋亡,进而发挥神经保护作用,其神经保护作用与线粒体凋亡通路有关。 展开更多
关键词 间质干细胞 β样淀粉蛋白 神经元 细胞凋亡
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丁苯酞干预APP/PS1转基因小鼠(阿尔茨海默病模型)的认知功能 预览
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作者 张琳 刘金洁 +2 位作者 赵艳 刘毅 蔺建文 《中国组织工程研究》 CAS 北大核心 2019年第19期3025-3030,共6页
背景:β淀粉样蛋白被认为是阿尔茨海默病发病的关键因素,抗脑缺血药物丁苯酞(NBP)是治疗血管性痴呆的一种关键药物。目的:分析丁苯酞治疗APP/PS1转基因小鼠是否参与STEP-ERK-CREB信号通路的机制。方法:SPF级雄性APP/PS1转基因小鼠(阿尔... 背景:β淀粉样蛋白被认为是阿尔茨海默病发病的关键因素,抗脑缺血药物丁苯酞(NBP)是治疗血管性痴呆的一种关键药物。目的:分析丁苯酞治疗APP/PS1转基因小鼠是否参与STEP-ERK-CREB信号通路的机制。方法:SPF级雄性APP/PS1转基因小鼠(阿尔茨海默病模型小鼠)30只,12月龄,购自北京华阜康生物科技股份有限公司;SPF级C57BL/6野生型小鼠10只,购自北京维通利华实验动物技术有限公司。动物分4组,每组10只:C57BL/6野生型小鼠组;APP/PS1组;丁苯酞10 mg/kg组和30 mg/kg组(分别每日灌胃丁苯酞10 mg/kg和丁苯酞30 mg/kg);野生型小鼠组和APP/PS1组小鼠每日灌胃等量植物油。连续灌胃17 d,第9-16天进行行为学实验,在水迷宫训练前40 min给予丁苯酞;第17天处死小鼠,Western-blot检测小鼠皮质STEP61、p ERK1/2、pCREB的蛋白表达。结果与结论:①连续给予10和30 mg/kg丁苯酞药物治疗16 d:可明显改善APP/PS1转基因小鼠Morris水迷宫任务中的空间学习缺陷,减轻其工作记忆障碍;②Western-blot检测显示:丁苯酞部分降低了活化的STEP61蛋白水平,抑制ERK和CREB的磷酸化;③结果说明:丁苯酞对APP/PS1转基因小鼠具有抗β淀粉样蛋白诱导的神经变性和认知功能减退的保护作用,其可能具有治疗阿尔茨海默病的潜力。 展开更多
关键词 丁苯酞 阿尔茨海默病 Β淀粉样蛋白 水迷宫 行为学实验 神经变性 认知障碍
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以β淀粉样蛋白为靶点治疗阿尔茨海默病的研究进展
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作者 钱凯 王子溪 +1 位作者 代大伟 张黎明 《中国临床神经科学》 2019年第1期105-112,共8页
阿尔茨海默病是导致老年人认知功能障碍最常见的一种中枢神经系统退行性疾病。由于阿尔茨海默病发病机制的复杂性,目前针对阿尔茨海默病可采用的治疗方法有限。淀粉样蛋白假说认为β淀粉样蛋白聚集是导致阿尔茨海默病一系列病理生理改... 阿尔茨海默病是导致老年人认知功能障碍最常见的一种中枢神经系统退行性疾病。由于阿尔茨海默病发病机制的复杂性,目前针对阿尔茨海默病可采用的治疗方法有限。淀粉样蛋白假说认为β淀粉样蛋白聚集是导致阿尔茨海默病一系列病理生理改变的中心触发因素,文中以β淀粉样蛋白为靶点通过多种机制治疗阿尔茨海默病的相关研究进行综述。 展开更多
关键词 Β淀粉样蛋白 阿尔茨海默病 临床药物试验 靶向治疗
新型天麻素衍生物对阿尔茨海默病模型小鼠的保护作用
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作者 杨婷婷 周红静 +2 位作者 曾晨叶 陈雏 杜俊蓉 《中国现代应用药学》 CAS CSCD 北大核心 2019年第5期537-541,共5页
目的采用双侧侧脑室注射β淀粉样蛋白的寡聚体(amyloid-βoligomers,AβOs)建立阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)小鼠模型,并研究阿魏酸、天麻素以及天麻素衍生物3种不同化合物对其保护作用。方法 C57BL/6小鼠随机分为5组,假手术... 目的采用双侧侧脑室注射β淀粉样蛋白的寡聚体(amyloid-βoligomers,AβOs)建立阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)小鼠模型,并研究阿魏酸、天麻素以及天麻素衍生物3种不同化合物对其保护作用。方法 C57BL/6小鼠随机分为5组,假手术组、模型组、阿魏酸组、天麻素组和天麻素衍生物组。双侧侧脑室注射AβOs建立AD模型小鼠后,连续灌胃给药14 d。采用Y迷宫试验和跳台试验检测小鼠的记忆能力;免疫荧光法检测小鼠脑内炎症细胞星形胶质细胞和小胶质细胞的表达;qRT-PCR法检测小鼠脑内肿瘤坏死因子-α、白介素-1β、线粒体超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的mRNA水平。结果与模型组相比,阿魏酸组、天麻素组和天麻素衍生物组能显著提高小鼠记忆能力,降低小鼠脑内炎症反应和氧化损伤,与阿魏酸组、天麻素组相比,天麻素衍生物组也有显著性差异。结论与阿魏酸组、天麻素组相比,天麻素衍生物更能有效地对抗AβOs所致的记忆损伤、炎症反应和氧化损伤,是一种潜在的治疗AD的药物。 展开更多
关键词 阿尔茨海默病 Β淀粉样蛋白 天麻素衍生物 记忆损伤 炎症 氧化损伤
人参总蛋白对Aβ25-35诱导SH-SY5Y细胞凋亡的机制研究 预览
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作者 郑丽娜 赵大庆 +3 位作者 赵文学 乔巨慧 刘颖 刘美辰 《食品研究与开发》 CAS 北大核心 2019年第5期6-11,共6页
对人参水溶性总蛋白对β-淀粉样蛋白所致人神经母细胞瘤SH-SY5Y损伤的影响及其作用机制进行研究。使用25μmol/L老化后Aβ25-35处理SH-SY5Y细胞建立阿尔兹海默病体外模型;用人参水溶性总蛋白(6.25、12.5、25μg/mL)预保护SH-SY5Y细胞12... 对人参水溶性总蛋白对β-淀粉样蛋白所致人神经母细胞瘤SH-SY5Y损伤的影响及其作用机制进行研究。使用25μmol/L老化后Aβ25-35处理SH-SY5Y细胞建立阿尔兹海默病体外模型;用人参水溶性总蛋白(6.25、12.5、25μg/mL)预保护SH-SY5Y细胞12 h,随后加入25μmol/L的Aβ25-35共同孵育24 h;CCK-8法检测细胞活力;流式细胞术检测细胞凋亡、抑制活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平和线粒体膜电位变化;紫外分光光度法检测三磷酸腺苷(adenosine 5'-triphosphate,ATP)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活力;蛋白免疫印迹法检测细胞色素C释放以及凋亡相关蛋白B淋巴细胞瘤-2基因(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)表达。结果显示SH-SY5Y细胞经Aβ25-35诱导后,细胞活力显著降低,凋亡程度严重增加(P<0.000 1);不同浓度的人参总蛋白可以挽救Aβ25-35诱导所致细胞活力降低和凋亡程度增加,并呈现浓度依赖性;人参总蛋白预处理可以降低Aβ25-35诱导的线粒体超氧化物升高,ROS产生,显著抑制Aβ25-35损伤导致的线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential,MMP)降低和三磷酸腺苷水平的下降;人参总蛋白可抑制Aβ25-35所致的细胞色素C向胞质的释放,下调Bax表达、上调Bcl-2表达。 展开更多
关键词 人参 阿尔兹海默病 细胞凋亡 β-淀粉样蛋白 线粒体
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NKX6.3 protects against gastric mucosal atrophy by downregulatingβ-amyloid production 预览
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作者 Jung Hwan Yoon Yeon Soo Lee +4 位作者 Olga Kim Hassan Ashktorab Duane T Smoot Suk Woo Nam Won Sang Park 《世界胃肠病学杂志:英文版》 SCIE CAS 2019年第3期330-345,共16页
BACKGROUND Atrophic gastritis is characterized by loss of appropriate glands and reduction in gastric secretory function due to chronic inflammatory processes in gastric mucosa.Moreover,atrophic gastritis is considere... BACKGROUND Atrophic gastritis is characterized by loss of appropriate glands and reduction in gastric secretory function due to chronic inflammatory processes in gastric mucosa.Moreover,atrophic gastritis is considered as a precancerous condition of gastric cancer.However,little is known about the molecular mechanism underlying gastric mucosal atrophy and its contribution to gastric carcinogenesis.Thus,we hypothesized that transcription factor NKX6.3 might be involved in maintaining gastric epithelial homeostasis by regulating amyloidβ(Aβ)production.AIM To determine whether NKX6.3 might protect against gastric mucosal atrophy by regulating Aβproduction.METHODS We identified NKX6.3 depletion induced cell death by cell count and Western blot assay.Production and mechanism of Aβoligomer were analyzed by enzymelinked immunosorbent assay,Western blot,immunoprecipitation,real-time quantitative polymerase chain reaction and immunofluorescence analysis.We further validated the correlation between expression of NKX6.3,Helicobacter pylori CagA,Aβoligomer,apolipoprotein E(ApoE),andβ-secretase 1(Bace1)in 55 gastric mucosae.RESULTS NKX6.3 depletion increased both adherent and floating cell populations in HFE-145 cells.Expression levels of cleaved caspase-3,-9,and poly ADP ribose polymerase were elevated in floating HFE-145shNKX6.3 cells.NKX6.3 depletion produced Aβpeptide oligomers,and increased expression of ApoE,amyloid precursor protein,Aβ,Bace1,low-density lipoprotein receptor,nicastrin,high mobility group box1,and receptor for advanced glycosylation end product proteins.In immunoprecipitation assay,γ-secretase complex was stably formed only in HFE-145shNKX6.3 cells.In gastric mucosae with atrophy,expression of Aβpeptide oligomer,ApoE,and Bace1 was detected and inversely correlated with NKX6.3 expression.Treatment with recombinant Aβ1-42 produced Aβoligomeric forms and decreased cell viability in HFE-145shNKX6.3 cells.Additionally,NKX6.3 depletion increased expression of inflammatory cytokines and cyclooxygena 展开更多
关键词 NKX6.3 GASTRIC MUCOSA ATROPHY AMYLOID β Gastrokine 1
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Iron dysregulates APP processing accompanying with sAPPα cellular retention and β-secretase inhibition in rat cortical neurons
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作者 Yu-ting CHEN Wu-yan CHEN +2 位作者 Xiao-tian HUANG Ye-chun XU Hai-yan ZHANG 《中国药理学报:英文版》 SCIE CAS CSCD 2018年第2期177-183,共7页
淀粉的先锋蛋白质(应用软件) 和铁两个都在中央神经系统起枢轴的作用,但是铁是否并且怎么影响在神经原处理内长的应用软件仍然保持不清楚。这里,我们在在老鼠应用软件处理的 non-amyloidogenic 和 amyloidogenic 上调查了规章的效果... 淀粉的先锋蛋白质(应用软件) 和铁两个都在中央神经系统起枢轴的作用,但是铁是否并且怎么影响在神经原处理内长的应用软件仍然保持不清楚。这里,我们在在老鼠应用软件处理的 non-amyloidogenic 和 amyloidogenic 上调查了规章的效果和铁的内在的机制主要外皮的神经原。有铁的铵柠檬酸盐的神经原的治疗(FAC, 100 mol/L ) 显著地便于应用软件处理,由 -secretase-derived carboxy 终端的柔韧的增加证实了的 non-amyloidogenic 碎裂(CTF ) 。而且, sAPP 的分发在铁治疗以后被改变,并且 sAPP 留在细胞的 lysates 而不是被分泌进细胞外的周围。而且,应用软件 amyloidogenic 产品,包括的 sAPP 和 A 的层次是两个减少。我们进一步表明 FAC 没改变 -secretase, 的表示,但是显著地在对待铁的神经原压制它的酶的活动。在没有房间的 -secretase 活动试金, FAC dose-dependently 与 21.67 mol/L 的 IC <sub>50</sub> 价值禁止了净化的 -secretase 的活动。我们的数据提供铁超载改变 neuronal sAPP 分发并且直接禁止 -secretase 的第一条证据活动。这些调查结果在应用软件处理上使简历金属的规章的机制清楚些。 展开更多
关键词 应用软件 软件处理 神经原 细胞外 老鼠 外皮 伴随
Phytochemical composition of Caesalpinia crista extract as potential source for inhibiting cholinesterase and β-amyloid aggregation: Significance to Alzheimer’s disease
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作者 Kolambe Rajappa Chethana Balappa Somappa Sasidhar +1 位作者 Mahadeva Naika Rangappa Sangappa Keri 《亚太热带生物医学杂志:英文版》 CAS 2018年第10期500-512,共13页
Objective: To screen plant extract fractions and elucidate the components present in Caesalpinia crista(C. crista) leaves for cholinergic and anti-amyloidogenic activities for the treatment of Alzheimer’s diseases. M... Objective: To screen plant extract fractions and elucidate the components present in Caesalpinia crista(C. crista) leaves for cholinergic and anti-amyloidogenic activities for the treatment of Alzheimer’s diseases. Methods: This work has been carried out to study the action of C. crista extracts from nonpolar to polar solvents toward inhibition of oxidative stress, cholinergic and amyloidosis. The antioxidant activity was studied using DPPH total antioxidant assay; cholinergic assay by Ellman’s method and anti-amyloidogenic assay by thioflavin-T fluorescence and transmission electron microscopy. Results: The quantification of polyphenols was carried out following C. crista methanolic extract(CCMeOH) HPLC fingerprinting, along with LC-MS and elucidated by MS LAMPS database. GC-MS of CCMeOH was screened for potential moieties. In vitro experimental results showed that the CCMe OH was potential extract that exhibited active inhibition of antioxidant property, cholinergic enzymes acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase. For anti-amyloidogenic evaluations, among all the extracts, the CCMe OH was found to have the potential toward inhibiting the oligomers, fibrillation of Aβ42 with good defibrillation of amyloid cascading properties. Conclusions: These results are also supported by the presence of polyphenols as the active ingredients. Multi-potent target drug therapy is a promising option in treating the Alzheimer’s diseases. Methanolic extract of C. crista shows potential activity against cholinergic enzymes, Aβ42 aggregation with antioxidant activity. 展开更多
关键词 Alzheimer’s disease CAESALPINIA CRISTA ACETYLCHOLINESTERASE BUTYRYLCHOLINESTERASE Β-AMYLOID
醒脑开窍针刺法对脑卒中后轻度认知功能障碍患者临床疗效的影响及其作用机制 预览
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作者 王凌飞 李唯溱 《中国中西医结合急救杂志》 CSCD 北大核心 2018年第3期260-263,共4页
目的观察醒脑开窍针刺法对脑卒中后轻度认知功能障碍(MCI)患者临床疗效的影响,并探讨其作用机制。方法采用前瞻性随机对照临床研究方法,选择天津中医药大学第一附属医院针灸科2015年9月至2017年5月收治的128例脑卒中后MCI患者,按... 目的观察醒脑开窍针刺法对脑卒中后轻度认知功能障碍(MCI)患者临床疗效的影响,并探讨其作用机制。方法采用前瞻性随机对照临床研究方法,选择天津中医药大学第一附属医院针灸科2015年9月至2017年5月收治的128例脑卒中后MCI患者,按随机数字表法分为对照组和观察组,每组64例。对照组口服尼莫地平40mg,每日3次;观察组在对照组基础上给予醒脑开窍针刺法干预,针刺治疗以人中、内关(双侧)、三阴交(双侧)为主穴,头针以百会透前顶、囟会透前庭和本神(双侧)为主,每日1次,每周5次;两组均治疗10周。比较两组治疗前和治疗后6周、10周蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分、简易智能精神状态检查量表(MMSE)评分以及血清淀粉样蛋白A(SAA)和13淀粉样蛋白(AB)含量的差异。结果两组治疗后随时间延长MoCA、MMSE评分均较治疗前明显升高,SAA、AB均较治疗前明显降低,且观察组上述指标的变化程度较对照组更显著,治疗10周后观察组和对照组MoCA、MMSE评分出现了统计学差异[MoCA评分(分):25.32±2.54比22.67±3.17,MMSE评分(分):28.38±2.74比24.36±3.27],而两组SAA、A13水平在治疗6周即出现统计学差异[SAA(μg/L):74.52±25.64比103.36±27.53,Aβ(ng/L):95.32±25.64比127.27±29.73,均P〈0.05],并持续到治疗10周[SAA(μg,L):57.36±18.24比84.37±25.56,Aβ(ng/L):55.47±21.36比92.74±23.57,均P〈0.05]。结论醒脑开窍针刺法可能通过减少血清SAA、A13蛋白含量,进而改善脑卒中后MCI患者的认知功能。 展开更多
关键词 醒脑开窍针刺法 脑卒中 轻度认知功能障碍 淀粉样蛋白A Β淀粉样蛋白
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利用功能基因PCR芯片探讨过表达Slit2基因与老年小鼠淀粉样蛋白产生沉积的关系 预览
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作者 李舸 李航 +5 位作者 刘书华 李韵峰 关雅伦 李雪娇 黄韧 张钰 《中国实验动物学报》 CSCD 北大核心 2018年第3期272-279,共8页
目的通过对比老年Tg-Slit2小鼠与AD小鼠Tg-2567淀粉样蛋白产生和清除相关基因表达差异,初步探讨过表达Slit2基因与老年小鼠淀粉样蛋白产生沉积的关系。方法选取14月龄雄性C5BL/6小鼠、TgSlit2小鼠和Tg-2576小鼠作为实验研究对象,利用Aβ... 目的通过对比老年Tg-Slit2小鼠与AD小鼠Tg-2567淀粉样蛋白产生和清除相关基因表达差异,初步探讨过表达Slit2基因与老年小鼠淀粉样蛋白产生沉积的关系。方法选取14月龄雄性C5BL/6小鼠、TgSlit2小鼠和Tg-2576小鼠作为实验研究对象,利用Aβ1-40和Aβ1-42抗体对小鼠脑组织进行免疫组化染色,同时通过脑总RNA提取、RNA质量鉴定、c DNA合成以及PCR芯片检测,获得功能基因表达情况,并对两种转基因小鼠与野生型小鼠AD基因表达进行差异化比较分析。结果 Tg-Slit2小鼠相比与同年龄的Tg-2576小鼠,脑组织中并未发现典型的Aβ沉积表型,脑组织功能基因芯片分析发现,与同年龄的C57BL/6小鼠相比,Tg-Slit2有16个基因显著上调,8个基因显著下调,而Tg-2576小鼠14个基因显著上调,17个基因显著下调。进一步对差异基因分析发现,三种小鼠鼠源的淀粉样蛋白前体基因APP表达无差异,而与Aβ产生相关的Psen2基因在Tg-2576小鼠中显著上调,与Aβ清除相关的LRP6和LRP8则发生显著下调,但这些基因在Tg-Slit2老年小鼠中并未发现显著改变。结论14月龄过表达Slit2小鼠未产生Aβ的沉积,Aβ相关基因也未显示出与Tg2576小鼠相似的改变。 展开更多
关键词 Tg-Slit2小鼠 Tg-2576小鼠 功能基因PCR芯片 β淀粉样蛋白
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阿尔茨海默病中靶向β-淀粉样蛋白药物的研究进展 被引量:1
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作者 郭小岚 孙悦 时政 《中国新药杂志》 CSCD 北大核心 2018年第12期1364-1371,共8页
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种常见于老年人的神经退行性疾病。其主要的病理学特征为β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)聚集形成老年斑(senile plaque,SP)以及细胞内的Tau蛋白过度磷酸化导致形成的神经纤维... 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种常见于老年人的神经退行性疾病。其主要的病理学特征为β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)聚集形成老年斑(senile plaque,SP)以及细胞内的Tau蛋白过度磷酸化导致形成的神经纤维缠结(neuro fibrillary tangle,NFT)和神经元的丢失。现存的发病机制假说主要有:神经元兴奋性毒性假说、Aβ毒性假说、Tau蛋白假说等,其中Aβ毒性假说占主导地位。目前,AD的治疗药物基本上都是依据上述假说而展开的,已进入临床使用的治疗药物大多都是通过调节乙酰胆碱从而发挥作用,但是均只能减缓其发病进程,还不能逆转疾病进程。现处于研究阶段靶向Aβ的治疗药物中又主要分为以aducanumab为代表的免疫治疗药物和以elenbecestat为代表的小分子治疗药物。根据Aβ毒性蛋白的发病机制,我们拟从2个方面阐明靶向Aβ从而治疗AD。本文以Aβ为靶点对现阶段临床研究药物进行分析研究,以期为AD靶向药物的研发提供新的方向。 展开更多
关键词 阿尔茨海默病 Β-淀粉样蛋白 靶向药物 临床研究 研究进展
小胶质细胞对阿尔兹海默病发生发展的影响作用
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作者 刘小歌 张伦 于晓琳 《过程工程学报》 CSCD 北大核心 2018年第5期900-907,共8页
阿尔兹海默病(老年性痴呆,AD)是由β淀粉样蛋白(Aβ)和微管相关蛋白(Tau)聚集形成的具有毒性作用的寡聚物而引起的老年人主要以记忆力下降和脑部形成老年斑、神经纤维缠绕为特征的神经退行性疾病.小胶质细胞作为中枢神经系统中的... 阿尔兹海默病(老年性痴呆,AD)是由β淀粉样蛋白(Aβ)和微管相关蛋白(Tau)聚集形成的具有毒性作用的寡聚物而引起的老年人主要以记忆力下降和脑部形成老年斑、神经纤维缠绕为特征的神经退行性疾病.小胶质细胞作为中枢神经系统中的固有免疫细胞,是脑内免疫监视的关键成分,发挥内源性免疫防御作用.正常生理状态的小胶质细胞能有效吞噬和清除毒性Aβ寡聚体,阻止AD发生.在AD病理过程中,过度激活的小胶质细胞通过补体依赖途径过度吞噬突触,导致突触丧失,同时大量释放炎症因子,促进Tau相关病理变化,对神经元造成直接损伤,导致认知功能下降.由此可见,小胶质细胞在AD发生发展过程中起着双刃剑的作用,探明小胶质细胞的极化状态及其在AD疾病机理中的作用将为攻克AD的药物研发提供突破性思路.要点: 展开更多
关键词 小胶质细胞 阿尔兹海默病 Β淀粉样蛋白 突触 神经炎症
阿尔茨海默病的发病机制研究进展 预览
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作者 郭丰宁 曾爱源 《华夏医学》 CAS 2018年第1期178-182,共5页
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种多发于老年人、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。AD的发生是由于多病因多因素相互作用,导致β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)异常沉积,其病因及发病机制... 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种多发于老年人、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。AD的发生是由于多病因多因素相互作用,导致β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)异常沉积,其病因及发病机制迄今尚未明确,针对AD的有效治疗也十分局限。笔者将对AD的发病机制作一综述。 展开更多
关键词 阿尔茨海默病 Β-淀粉样蛋白 机制
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下丘脑垂体性腺轴激素在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展 预览
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作者 刘风藏 孙艳 +2 位作者 刘建 耿丹丹 王磊 《生物学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2018年第2期84-87,共4页
众所周知,女性阿尔茨海默病的发病率高于男性,相关研究也表明雌激素以及雌激素受体与阿尔茨海默病的发病机制密切相关。近年研究较多的是下丘脑-垂体-性腺轴对阿尔茨海默病的影响,包括LH、FSH和HCG等对阿尔茨海默病的发病均有一定的作用... 众所周知,女性阿尔茨海默病的发病率高于男性,相关研究也表明雌激素以及雌激素受体与阿尔茨海默病的发病机制密切相关。近年研究较多的是下丘脑-垂体-性腺轴对阿尔茨海默病的影响,包括LH、FSH和HCG等对阿尔茨海默病的发病均有一定的作用,通过不同途径参与细胞外老年斑和细胞内神经纤维缠结的形成。现对下丘脑垂体性腺轴激素在阿尔茨海默病发病的作用进行综述,以提高这方面的认识。 展开更多
关键词 阿尔茨海默病 促性腺激素释放激素 雌二醇 TAU蛋白磷酸化 Β淀粉样蛋白
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β淀粉样蛋白(Aβ)在年龄相关性黄斑变性中的作用 预览
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作者 王璐 王燕 《国际眼科杂志》 CAS 北大核心 2018年第7期1211-1214,共4页
年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,ARMD)是中老年人群的主要致盲眼病。ARMD的发病机制和防治已成为全世界关注的热点。β淀粉样蛋白(Amyloidβ,Aβ)被公认在阿尔茨海默症的发病中有重要作用,近年来发现Aβ同样... 年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,ARMD)是中老年人群的主要致盲眼病。ARMD的发病机制和防治已成为全世界关注的热点。β淀粉样蛋白(Amyloidβ,Aβ)被公认在阿尔茨海默症的发病中有重要作用,近年来发现Aβ同样表达在人视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelium,RPE)和视神经节细胞(retinal ganglion cells,RGC)上。生理情况下,Aβ的生成和降解处于动态平衡,某些刺激使平衡破坏引起Aβ在眼内聚集,Aβ的聚集不仅是构成ARMD玻璃膜疣的主要成分,还可直接损伤RPE和RGC,激活体内补体途径,诱导眼内免疫炎症反应产生,在整个ARMD的发展中发挥着作用。因此,将现阶段Aβ对ARMD的致病作用进行总结对疾病的防治有很大帮助。 展开更多
关键词 年龄相关性黄斑变性 阿尔茨海默病 Β-淀粉样蛋白 免疫炎症
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人脐带间充质干细胞条件培养液对Aβ损伤原代海马神经元凋亡的影响 预览
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作者 刘莎 张玲燕 +4 位作者 孙爽 崔鑫 施兵奇 刘增娟 侯艳宁 《河北医药》 CAS 2018年第6期805-809,共5页
目的探讨人脐带间充质干细胞条件培养液(human umbilical cord mesenchymal stem cells conditioned medium,hUCMSCsCM)对体外培养的Aβ(Amyloidβ,β-样淀粉蛋白)损伤海马神经元凋亡的影响。方法 分离、培养人脐带间充质干细胞,第3~4... 目的探讨人脐带间充质干细胞条件培养液(human umbilical cord mesenchymal stem cells conditioned medium,hUCMSCsCM)对体外培养的Aβ(Amyloidβ,β-样淀粉蛋白)损伤海马神经元凋亡的影响。方法 分离、培养人脐带间充质干细胞,第3~4代的细胞用于收集条件培养液;分离、培养大鼠海马神经元,培养7~8 d的神经元用于实验分为hUCMSCsCM对神经元细胞活力的影响:分为溶剂对照组、Aβ损伤组、Aβ+hUCMSCsCM低剂量组、Aβ+hUCMSCsCM中剂量组、Aβ+hUCMSCsCM高剂量组。通过MTT检测神经元活力;通过DAPI染色观察5组神经元凋亡情况;通过Western Blot分析神经元cyt-c蛋白水平。结果 与溶剂对照组相比,Aβ可降低体外培养的原代海马神经元细胞活力,作用呈浓度、时间依赖性(P<0.05);与Aβ损伤组相比,hUCMSCsCM可对抗Aβ引起的细胞活力下降(P<0.05)。与溶剂对照组相比,Aβ(终浓度10μmol/L)处理12 h显著增加体外培养的原代海马神经元细胞凋亡;与Aβ损伤组相比,hUCMSCsCM可减少Aβ诱导的神经元凋亡,抑制Aβ引起的cyt-c释放,作用呈浓度依赖性(P<0.05)。结论 人脐带间充质干细胞条件培养液可抑制Aβ引起的原代培养海马神经元凋亡,发挥神经保护作用,其机制可能与抑制cyt-c释放有关。 展开更多
关键词 人脐带间充质干细胞条件培养液 神经元 凋亡 β-样淀粉蛋白
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薄荷醇抑制β淀粉样蛋白聚合保护神经细胞的实验研究 被引量:1
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作者 王静 王霆 +1 位作者 韩智涛 刘志安 《中国医药》 2018年第2期227-230,共4页
目的 观察薄荷醇是否能通过抑制β淀粉样蛋白(Aβ)聚合从而保护神经细胞。方法 利用计算机模拟技术,预测薄荷醇单体与Aβ单体的结构关系。将30 μmol/L Aβ单独孵育、或与10%二甲基亚砜孵育、或与200 μmol/L薄荷醇共同孵育72 ... 目的 观察薄荷醇是否能通过抑制β淀粉样蛋白(Aβ)聚合从而保护神经细胞。方法 利用计算机模拟技术,预测薄荷醇单体与Aβ单体的结构关系。将30 μmol/L Aβ单独孵育、或与10%二甲基亚砜孵育、或与200 μmol/L薄荷醇共同孵育72 h,透射电镜下观察Aβ聚合情况。以人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y为靶细胞,与30 μmol/L Aβ或30 μmol/L Aβ+200 μmol/L薄荷醇共同培养,分别于12、24、36、72 h后通过细胞计数试剂盒(CCK8)实验检测SH-SY5Y的细胞增殖活性。将20只6月龄Aβ前体蛋白(APP)/早老素蛋白1(PS1)转基因小鼠完全随机分为观察组和对照组,每组10只;观察组给予1 mg/g薄荷醇灌胃,对照组给予等体积0.9%氯化钠注射液灌胃,隔天1次,至10月龄时处死,免疫组织化学方法检测小鼠海马区老年斑形成情况。结果 通过计算机模拟实验,可发现薄荷醇与Aβ存在2个稳定的对接位置,该2处对接可阻碍Aβ聚合。透射电镜下观察证实,薄荷醇与Aβ共同孵育可明显抑制Aβ聚合物的形成。CCK8细胞活性实验显示,薄荷醇可以拮抗Aβ对SH-SY5Y细胞的损伤,并且随着时间的延长,Aβ组与Aβ+薄荷醇组测得吸光度的差异越来越明显[12 h:(0.85±0.12)比(1.13±0.14),P<0.05;24 h:(0.77±0.09)比(1.09±0.11),P<0.05;36 h:(0.67±0.13)比(1.01±0.11),P<0.05;72 h:(0.49±0.07)比(0.92±0.10),P<0.01]。免疫组织化学检测结果显示,观察组薄荷醇给药后APP/PS1小鼠海马区老年斑形成较对照组明显减少。结论 薄荷醇可以通过抑制Aβ聚合防止神经细胞损伤。 展开更多
关键词 阿尔茨海默病 薄荷醇 Β淀粉样蛋白 神经细胞
阿尔茨海默病血液分子诊疗生物标志物的开发应用
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作者 赵东岳 林丹枫 《中国细胞生物学学报》 CAS CSCD 2018年第11期1922-1927,共6页
目前,阿尔茨海默病(老年痴呆症)的早期诊断分型以及早期介入治疗尚无好的办法与手段,因此急需开发具备个性化分子诊断的血液分子诊疗生物标志物。为解决以上问题,可以对血浆中已存在的与炎症免疫相关或者免疫抑制相关的因子加以甄别鉴... 目前,阿尔茨海默病(老年痴呆症)的早期诊断分型以及早期介入治疗尚无好的办法与手段,因此急需开发具备个性化分子诊断的血液分子诊疗生物标志物。为解决以上问题,可以对血浆中已存在的与炎症免疫相关或者免疫抑制相关的因子加以甄别鉴定以确定血浆中可用的分子诊疗生物标志物,并检测其与痴呆症基因风险因子的关联性,从而探讨个体化分子诊断的可行性。通过上述研究可发现新的临床检测阿尔茨海默病的血浆生物标志物组合,还可能阐明阿尔茨海默病病程中免疫抑制的调控作用,为进一步的研究及开发应用奠定坚实的基础。 展开更多
关键词 阿尔茨海默病 生物标志物 Aβ淀粉样蛋白 TAU蛋白 炎症小体
姜黄素对于老年痴呆症模型大鼠外周血单个核细胞中组织蛋白酶B表达的影响 预览 被引量:1
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作者 陈汉泽 李进伟 +2 位作者 师含 滕伟禹 田力 《中风与神经疾病杂志》 2018年第8期726-729,共4页
目的 研究姜黄素对β淀粉样蛋白(Aβ1-42)诱导的老年痴呆(AD)大鼠外周血单个核细胞溶酶体中组织蛋白酶(CatB)的表达及对Aβ的降解能力的作用;同时探讨对于大鼠认知功能的影响。方法 将Aβ1-42微量注射至SD大鼠右侧海马制作AD模型大鼠,... 目的 研究姜黄素对β淀粉样蛋白(Aβ1-42)诱导的老年痴呆(AD)大鼠外周血单个核细胞溶酶体中组织蛋白酶(CatB)的表达及对Aβ的降解能力的作用;同时探讨对于大鼠认知功能的影响。方法 将Aβ1-42微量注射至SD大鼠右侧海马制作AD模型大鼠,假手术组海马注入等量PBS。于建模后随机分为AD模型组及姜黄素干预组,姜黄素干预组给予300mg/(kg·d)二甲基亚砜(DMSO)溶解的姜黄素连续腹腔注射7d,AD模型组以及假手术组腹腔注射等量DMSO;术后第9天心脏穿刺采集大鼠外周血,并采用Ficoll密度梯度离心法分离外周血单个核细胞,用定量PCR方法及酶活性分析法检测其中CatB表达;采用定位航行和空间探索水迷宫试验分别检测大鼠的学习和记忆能力。结果 与假手术组及AD模型组相比较,经姜黄素处理过的干预组大鼠外周血单个核细胞中CatB表达及活性均上调;且经姜黄素干预后AD模型大鼠空间学习记忆能力明显改善(P=0.021)。结论 姜黄素可以上调AD模型大鼠外周血单个核细胞CatB表达及活性;姜黄素有改善Aβ1-42诱导的AD模型大鼠空间学习记忆障碍的作用。 展开更多
关键词 AD模型 姜黄素 外周血单个核细胞 Β淀粉样蛋白 组织蛋白酶
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